图1（Figure 1）：患者流程图。共筛选26例寻求鼻部填充的患者，排除2例（1例有鼻部填充剂注射史，1例拒绝参与），剩余24例患者接受CaHA鼻部填充并完成全部12个月随访访视。
背景：羟基磷灰石钙（CaHA）是一种可诱导胶原新生的生物刺激材料，但鼻部注射后其长期容积动态变化尚未得到充分表征。本研究旨在评估CaHA凝胶在中国人群鼻部填充中的疗效与安全性。
方法：本前瞻性研究纳入24例接受CaHA注射行鼻部填充的女性患者。疗效评估采用注射后即刻（0个月）、1、3、6、9、12个月的三维（3D）面部扫描；患者满意度采用全局美学改善量表（GAIS）评估；安全性通过注射相关疼痛数字评分表（NRS）和注射部位不良反应记录评估。
结果：24例患者均完成12个月随访。3D容积分析显示：1个月时容积较注射后即刻显著下降（p<0.05），1-6个月容积呈轻度数值上升但无统计学差异（p>0.05）；12个月时容积为0.94±0.45 mL，较6、9个月显著下降（p<0.05）。3个月时GAIS应答率（自评"明显改善"或"非常明显改善"）为79%，9个月时为58%。注射相关疼痛轻微（0分钟时平均NRS评分1.29），60分钟内完全缓解。不良事件均为短暂性，主要为肿胀（发生率60.5%）和压痛（发生率21.1%），1周内自行缓解，无严重并发症发生。
结论：CaHA注射是鼻部填充有效且安全的治疗方式，可在12个月内提供持久的容积改善和高患者满意度。
关键词：生物刺激材料、羟基磷灰石钙、中面部年轻化、鼻部填充
面部年轻化和轮廓优化在美容整形外科中日益重要，其中鼻部填充作为最受欢迎的术式之一，能够增强面部和谐度与美学比例[1,2]。注射填充剂已经革新了非手术鼻整形术，提供了一种微创替代传统手术技术的方法，具有恢复时间短、效果可调整、术中创伤小等优势[3,4]。
在各种注射材料中，透明质酸（HA）填充剂具有多种优势，如优异的生物相容性、可预测的形态塑造能力和通过透明质酸酶的逆转性[4,5]。然而，HA固有的局限性——包括线性酶降解、对鼻背长期结构支撑的刚性和黏度不足，以及需要重复注射以维持效果——促使人们探索替代性生物刺激填充剂[6]。这些局限性在鼻部区域尤为相关，该区域是解剖结构复杂、具有独特生物力学特性的区域，要求填充剂在注射区域皮肤和组织压力下提供结构支撑[7,8]。
羟基磷灰石钙（CaHA）已成为面部美容手术中有前景的生物刺激材料[9]。该材料由悬浮在生物相容性载体凝胶（通常为羧甲基纤维素钠，CMC，含利多卡因镇痛）中的合成CaHA微球组成，作为一种可生物降解的支架，能够募集巨噬细胞并激活真皮成纤维细胞，从而刺激胶原合成[9,10]。多项研究表明，随着时间推移，载体凝胶被吸收，CaHA微球被新形成的结缔组织包裹，胶原纤维提供持久且自然的填充效果[9,10,11]。与仅依赖材料物理存在的HA填充剂不同，CaHA诱导的新胶原生成能够实现长期容积维持和自然组织整合，使其适用于需要结构支撑的面部区域，如鼻唇沟、下颌线和颧骨[10,12,13]。一项关键的多中心随机对照试验及随后的荟萃分析证实，CaHA在鼻唇沟中的持久性优于几种HA填充剂，在12个月及更长时间观察到有意义的容积保留和更高的患者满意度[12]。
尽管CaHA在其他面部亚单位的应用已证实有效，但其在非手术鼻部填充中的应用仍表征不足。鼻部是一个解剖结构复杂的区域，具有独特的生物力学特性，要求填充剂在高血管风险区域平衡即刻轮廓塑形效果、长期结构稳定性和安全性[5,6]。现有关于CaHA鼻部填充的研究缺乏容积变化的目标量化。CaHA在鼻部区域的动态容积变化尚未通过高分辨率三维（3D）扫描进行系统验证。该技术提供了比传统临床摄影更精确和客观的评估，因为它能够定量测量容积并数字叠加治疗前后模型，这种方法在其他颅面应用中已被证明具有高度准确性[8,14,15,16]。
因此，本研究旨在评估CaHA鼻部填充在12个月随访期内的疗效、安全性和容积动态变化。本研究的发现有望为CaHA在非手术鼻整形术中的应用提供临床证据，扩展对其在解剖结构复杂的鼻部区域容积动力学的理解，并验证其在先前研究的面部亚单位之外的多功能性。
从2024年4月至2024年6月，共有26例寻求鼻部填充的患者接受了筛选。其中，2例患者被排除；1例有鼻部填充剂注射史，1例拒绝参与。剩余24例患者被纳入并接受了CaHA凝胶鼻部填充（图1）。所有患者均提供书面知情同意书，研究方案经徐州医科大学附属医院伦理委员会批准（批准号：XYFY2024-QL100）。
注射用的凝胶为羟基磷灰石钙（CaHA）凝胶（贝瑞康生物医药技术有限公司，中国上海）。它由30%合成CaHA微球（直径25-45μm）悬浮在CMC钠、甘油和无菌水的载体凝胶中组成，预混0.3%利多卡因。
所有注射均由经验丰富的医师按照标准化方案执行。CaHA凝胶通过骨膜或骨膜上途径注射到三个鼻部亚单位：鼻背、鼻小柱和前鼻棘（图2）。鼻部中线和鼻尖进针点在术前标记。在标记的进针点进行局部浸润麻醉。使用23-G穿刺套管、50mm套管用于鼻背，38mm套管用于鼻小柱和前鼻棘进行注射。鼻背：采用线性逆行穿线技术，CaHA沿中线缓慢沉积，与下方骨膜或软骨紧密接触，不超过0.1 mL/cm。鼻小柱：从同一进针点，套管垂直指向鼻小柱基底。总共0.1-0.2 mL CaHA以逆行方式沿软骨上平面注射。前鼻棘：鼻小柱注射后，套管退至前鼻棘，在此额外沉积约0.1 mL CaHA于骨膜上平面以增强鼻尖突度。每次治疗的总CaHA注射量不超过2.0 mL。注射后立即进行轻柔的手法塑形，以塑造材料并达到理想的美学效果。随访访视安排在治疗后0个月（注射后即刻）、1、3、6、9和12个月。每次随访时进行三维（3D）面部扫描和标准化临床摄影。
鼻部容积通过3D面部扫描进行客观量化。使用手持式结构光三维面部扫描系统获取高分辨率面部表面数据。容积分析使用系统附带的专用图像处理软件进行。为计算每次随访时的容积变化，将该访视的3D模型数字叠加并与术后基线模型进行比较，从而得到鼻部区域的精确容积差异测量。
患者评估的美学改善采用5点全局美学改善量表（GAIS）进行评估。根据量表，1代表"非常明显改善"，2代表"明显改善"，3代表"改善"，4代表"无变化"，5代表"恶化"。自我评分为"明显改善"和"非常明显改善"的患者被归类为治疗应答者。
使用数字评分量表（NRS）前瞻性地评估与注射程序相关的疼痛。NRS是一个11分量表，范围从0到10，其中0代表"无疼痛"，1-3代表"轻度疼痛"，4-6代表"中度疼痛"，7-10代表"重度疼痛"。为捕捉即刻和短期疼痛情况，在三个预设时间点进行评估：注射程序后立即（0分钟），以及注射后30分钟和60分钟。所有疼痛评估均由专门的研究协调员在标准化、安静的环境中执行，以最小化偏倚。
患者在每次治疗后填写14天安全日记卡，记录注射部位不良反应的持续时间和严重程度，包括疼痛、发红、压痛、肿胀、瘀斑、瘙痒和硬结。
连续变量以均值±标准差表示，分类变量以频数（百分比）表示。连续变量采用重复测量方差分析（ANOVA）进行分析。所有分析均使用Prism软件（10.0版）进行，双侧p<0.05被认为具有统计学显著性。
实验组所有24例入组患者均完成了12个月的研究，无失访（图1）。无研究访视被错过，无患者退出研究。人口统计学和治疗特征总结在表1中。
| 特征 | 数值 |
|---|---|
| 年龄（岁） | |
| 均值±标准差 | 37.17 ± 11.42 |
| 范围 | 22-62 |
| 性别，n（%） | |
| 女性 | 24（100） |
| 总注射容积（mL） | |
| 均值±标准差 | 0.93 ± 0.22 |
| 范围 | 0.5-1.4 |
| 注射容积分类，n（%） | |
| ≤0.8 mL | 7（29.2） |
| 0.9-1.0 mL | 13（54.2） |
| ≥1.1 mL | 4（16.6） |
表1：患者人口统计学和治疗数据
三维容积分析揭示了CaHA凝胶注射后鼻部轮廓的动态演变（表2、图4A和图S1）。在1个月时，容积显著低于注射后即刻值（2.04±0.67 mL vs. 1.17±0.57 mL，p<0.05）。从1个月到6个月，容积呈现轻度数值上升，从1个月时的1.17±0.57 mL到6个月时的1.62±0.60 mL。然而，这种变化未达到统计学显著性（p>0.05，表S1，图4B）。值得注意的是，个体患者轨迹显示，67%（16/24）的患者在6个月时的容积高于3个月时，75%（18/24）的患者在6个月时的容积高于1个月时（图S1）。此外，6个月时的容积与注射后即刻容积无显著差异（p=0.15），反映了CaHA的再生代偿。6个月后，容积逐渐下降。虽然在6个月和9个月之间未观察到显著差异（p=0.89），但到12个月时与6个月（p<0.01）和9个月（p=0.04）相比检测到显著下降（表S1，图4B）。
| 注射后时间点 | 平均容积变化 ± 标准差（mL） | 中位数（mL） | 范围（mL） |
|---|---|---|---|
| 即刻（0m） | 2.04 ± 0.67 | 2.14 | 0.97-3.33 |
| 1个月（1m） | 1.17 ± 0.57 | 1.09 | 0.30-2.76 |
| 3个月（3m） | 1.47 ± 0.61 | 1.36 | 0.32-3.05 |
| 6个月（6m） | 1.62 ± 0.60 | 1.64 | 0.25-2.94 |
| 9个月（9m） | 1.44 ± 0.61 | 1.42 | 0.53-2.84 |
| 12个月（12m） | 0.94 ± 0.45 | 0.83 | 0.25-2.00 |
表2：CaHA凝胶注射后鼻部容积变化
关于患者评估的GAIS，平均GAIS评分在12个月随访期内呈现逐渐上升趋势，从1个月时的1.96±0.75上升到12个月时的2.54±0.66（表3、图5A），表明CaHA鼻部填充治疗后患者的满意度随时间推移逐渐下降。应答率在所有观察时间点均保持较高水平。"明显改善"或"非常明显改善"（GAIS≤2）的受试者比例在3个月时最高（79%），在6个月和9个月时仍保持相当比例（58%）（图5B）。
| 时间点 | GAIS，均值±标准差 | p值 |
|---|---|---|
| 1个月（1m） | 1.96 ± 0.75 | - |
| 3个月（3m） | 1.96 ± 0.69 | >0.99 |
| 6个月（6m） | 2.17 ± 0.82 | 0.78 |
| 9个月（9m） | 2.33 ± 0.64 | 0.26 |
| 12个月（12m） | 2.54 ± 0.66 | 0.02 |
表3：患者评估的全局美学改善量表随时间变化
关于注射程序引起的疼痛，CaHA注射后立即（0分钟）的平均数字评分量表（NRS）评分为1.29±0.81，属于轻度疼痛范围。不适感此后迅速且显著减轻。在术后30分钟时，平均评分降至0.21±0.51（p<0.0001，与0分钟相比），表明疼痛已基本缓解。到60分钟评估时，平均NRS评分已降至零（p<0.0001，与0分钟相比），表明注射相关疼痛在1小时内完全缓解（图6）。
CaHA鼻部填充治疗后的局部注射部位反应总结在表4中。肿胀是最常报告的反应，发生在23例患者（60.5%）中，平均持续时间为4.4±1.8天。压痛由8例患者（21.1%）报告，平均持续5.5±1.8天。其他短暂反应包括发红（7.9%，平均持续时间：4.7±3.1天）、疼痛（5.3%，平均持续时间：4.5±2.1天）和瘀斑（5.3%，平均持续时间：3.5±0.7天）。研究期间未观察到瘙痒或硬结病例。所有报告的反应均为轻度，自限性，并在3至8天内自行缓解。
| 不良反应 | 发生率，n（%） | 平均持续时间 ± 标准差（天） | 范围（天） |
|---|---|---|---|
| 疼痛 | 2（5.3） | 4.5 ± 2.1 | 3-6 |
| 发红 | 3（7.9） | 4.7 ± 3.1 | 2-8 |
| 压痛 | 8（21.1） | 5.5 ± 1.8 | 3-8 |
| 肿胀 | 23（60.5） | 4.4 ± 1.8 | 2-7 |
| 瘀斑 | 2（5.3） | 3.5 ± 0.7 | 3-4 |
| 瘙痒 | 0（0） | 0 | 0 |
| 硬结 | 0（0） | 0 | 0 |
表4：局部注射部位反应
本研究表明，CaHA作为一种有效且耐受性良好的注射选择，用于非手术鼻部填充，在12个月的随访期内保持了容积和美学改善。本研究中观察到的容积动态变化揭示了一种独特的模式：注射后初始容积增加，1个月时迅速减少，随后是从1个月到9个月的 prolonged 平台期，其特征是容积总体稳定，在6个月左右有轻微峰值（无统计学显著性），最后是12个月时的显著下降。这种模式为CaHA的双重作用机制提供了强有力的体内证据，该机制结合了瞬时结构填充和渐进性组织再生。
中国鼻部的解剖学特征独特，与高加索人鼻相比，其鼻背相对较低，鼻尖突度较小[17,18]，这导致两种人群在鼻部塑形的目标和美学评估标准方面存在差异。中国患者通常优先考虑自然、精致的外观，青睐精致的鼻尖和直而明确的鼻背[19,20]。在本研究中，CaHA沿中线填充鼻背中部以增加鼻背高度，并填充鼻小柱和前鼻棘以增强鼻尖的支撑，从而实现中面部的协调改善。骨膜上平面的注射将CaHA微球固定，减少填充剂迁移，从而增强矫正的长期稳定性。从患者满意度的角度来看，12个月随访时的患者报告结果显示，超过三分之一的受试者仍为GAIS应答者。
在更广泛的注射填充剂领域中，CaHA是鼻部填充的独特选择。与HA填充剂相比，后者提供优异的可预测性和 reversibility，但可能缺乏鼻背强结构支撑所需的G'，且易受酶降解影响，CaHA具有更高的刚性并刺激基于胶原的长期支撑[21]。我们的研究结果发现，初始容积变化2.04±0.67 mL反映了CaHA-CMC载体凝胶的直接物理占位效应[22]。随后在1个月时的容积减少可能归因于CMC的部分消散和术后水肿消退[23]。从1个月到9个月，容积保持稳定，在6个月时有轻微的数值增加，但无统计学显著性。这一趋势与CaHA微球诱导的活跃新胶原生成一致，这一过程得到了已确立的组织学发现的支撑，该研究表明CaHA微球充当支架，释放钙离子，募集巨噬细胞并激活真皮成纤维细胞[24,25,26]。这种细胞相互作用促进新胶原、弹性蛋白和蛋白聚糖的持续合成，最终有助于真正的组织再生和容积恢复[22,25,27]。CaHA诱导的新胶原生成补偿了CMC载体降解导致的容积损失。在9到12个月之间，CaHA微球的逐渐降解减少了对胶原合成的刺激，导致容积增加减少。
此外，最近的研究表明，在骨区域注射HA可能导致骨吸收。Guo等人报告，在接受颏部填充HA注射的患者中，半下颌骨厚度显著减少，骨丢失的严重程度与每次注射容积呈正相关[28]。另一个病例系列描述了直接与HA注射部位对应的中央联合区域骨侵蚀，表明潜在的压致溶骨过程[29]。这些发现引发了担忧，即类似的骨吸收理论上可能发生在同样包含精细骨结构的鼻部区域。相比之下，CaHA由于其化学成分几乎与人类骨矿物质相同，表现出显著不同的生物学行为。这种相似性赋予CaHA对硬组织的天然亲和力，这一特性在颅面骨修复和增强中得到广泛利用，通过充当有效支架并与骨骼结构整合并强化[30,31,32]。这种成骨潜力表明，骨膜水平的CaHA注射可能抵消或预防骨吸收，提供HA所缺乏的保护作用。
鼻部注射由于鼻部皮下层存在密集的血管网络，包括鼻背动脉（DNA）、鼻外侧动脉（LNA）和鼻小柱动脉（CA）（图2B）[33,34]，因此具有更高的血管闭塞风险。因此，本研究策略性地采用骨膜上平面注射技术，该技术方案针对相对无血管且稳定的解剖空间[35]，从而显著降低严重并发症的风险，如血管闭塞。此外，如本研究中一样，使用钝头套管进一步增强了这一高风险区域的安全性，降低了血管穿透的风险。在我们的研究中，这种方法产生了优异的安全性：未发生血管并发症。报告的不良反应，主要是短暂、轻至中度的肿胀和压痛，与骨膜注射的预期情况一致[11,36]。手术疼痛的快速缓解（60分钟时NRS评分为0）进一步强调了CaHA鼻部注射的耐受性。建议患者应用冷敷以减少水肿和瘀斑，这些症状在约一周内自行缓解。总的来说，骨膜上放置联合钝头套管程序建立了一个安全方案，有效管理了固有的血管风险，从而支持了CaHA用于鼻部填充的程序可行性和患者耐受性。
总之，本研究表明CaHA是一种安全有效的材料，用于非手术鼻部填充。其提供术后即刻轮廓塑形，随后是持续的胶原介导的容积恢复的独特能力，为寻求鼻部填充持久且美学自然效果的患者提供了显著益处。然而，本研究有几个局限性。首先，这是一项单中心临床研究，样本量相对较小，这可能影响研究结果的统计学功效和广泛适用性。因此，尽管我们观察到从1个月到6个月容积逐渐数值增加，随后下降，但1个月、3个月、6个月和9个月之间的两两比较未达到统计学显著性。需要更大的队列来确认这些微妙的容积趋势是否代表人群层面的持续现象。其次，缺乏直接比较物（如HA填充剂）使得关于CaHA用于鼻部填充的比较疗效和安全性的明确结论无法得出。第三，仅纳入女性患者，虽然反映了寻求此治疗的主要人口统计学特征，但限制了结果对男性患者的普遍性。最后，12个月的随访期虽然可观，但可能无法捕捉到全部效果持续时间，因为假设CaHA诱导的胶原再生会持续更长时间。
CaHA是一种安全有效的非手术鼻部填充治疗方法，可在12个月随访期内实现显著且持久的鼻部容积改善。三维容积分析客观地证明了其双重机制：CaHA提供术后即刻的容积增强效果，以及从1到9个月的逐渐新胶原形成提供的持续容积保留。治疗导致高患者满意度和良好的安全性，伴有短暂和轻至中度的注射部位反应。这些发现支持CaHA作为实现长期、自然外观鼻部填充的有价值的再生填充剂选择。
J.W.和W.W.执行了研究，分析了数据，并撰写了手稿。J.C.和A.Z.贡献了数据收集和分析。P.J.和Y.G.设计了研究，监督了研究，并修订了手稿。所有作者阅读并批准了最终手稿。
作者无相关报告。
未使用AI工具进行数据收集、数据分析、图像生成或图表准备。
已获得使用本文中两名患者照片的书面知情同意书。
作者声明无利益冲突。
支持本研究结果的数据可根据合理要求从通讯作者处获得。