注射用非交联透明质酸（NCHA）面部皮肤年轻化
多中心随机评估者盲法优效性临床研究

1. 引言

皮肤衰老是内在衰老与外在刺激共同驱动的复杂生物过程，典型的面部表现包括水合度降低、弹性与胶原纤维降解、表皮质地粗糙及细纹形成。这些变化破坏皮肤屏障功能，损害面部美学外观与生理健康。随着微创美容医学的发展，以皮肤生物再生为中心的非手术治疗已成为面部年轻化的主流选择。

其中，皮内注射非交联透明质酸（NCHA）是经典的皮肤生物再生疗法。因其高生物相容性、即时保湿效果以及对真皮再生的潜在生物刺激作用，已在临床广泛应用。2022年，注射用HA溶液在中国被分类为III类医疗器械，进一步规范了其临床应用。

现有全球研究虽已验证NCHA的初步疗效，但存在三大局限：①多为单中心、小样本；②缺乏针对亚洲人群的多中心大样本证据；③治疗方案和评估体系尚未标准化。本研究通过448例多中心RCT，旨在为NCHA面部年轻化提供高质量循证证据。

图1. 研究设计与受试者流程图（CONSORT）。展示了448名受试者的随机化、治疗分组及各时间点的随访流程。治疗组在基线、第28天、第56天接受NCHA注射；对照组维持常规护肤直至第84天后进入延迟交叉注射阶段。

2. 材料与方法

2.1 研究设计与参与者

本研究为前瞻性、多中心（中国5个中心）、随机、无治疗对照、评估者盲法优效性试验，共纳入448名成人，按1:1随机分配。

• 治疗组（n=224）：男11例，女211例；年龄21–64岁，平均35.36岁
• 对照组（n=224）：男14例，女210例；年龄20–64岁，平均35.44岁

2.2 纳入与排除标准

2.3 干预措施

清洁面部后，涂抹5%利多卡因乳膏约40分钟（约30 g）表面麻醉。消毒后，使用机械注射器（Skin 2 Skin Med，湘潭卫英医疗器械有限公司）将NCHA溶液（2.0 mL/瓶；海南希瑞达生物技术有限公司）皮内注射至全面部，除外上眼睑皮肤，每次4 mL。

注射深度标准化：

• 额部和下眼睑区域：1.0 mm
• 其余所有面部区域（含口周）：1.2 mm

术后护理：冷敷膜15–20分钟、1周水合面膜疗程、温和护肤及严格光保护1个月。

2.4 结局指标

图2. 两组各时间点皮肤水合度（Corneometer值）变化对比。治疗组（绿色折线）在第一次注射后即呈现稳步上升趋势，在所有治疗后时间点均显著超越对照组（蓝色折线），各时间点差异均 P<0.001。

图3. 两组各时间点皮肤弹性（R2值）从基线的变化量对比。治疗组弹性改善的显著性在末次注射后7天（第63天）才开始出现，并在第70天和第84天持续提高，提示HA的生物刺激效应具有延迟性和累积性（P<0.05–0.001）。

3. 结果

3.1 研究完成情况

448名随机受试者中，治疗组212名（94.64%）、对照组209名（93.3%）完成了全部治疗和随访，脱落率极低。

3.2 皮肤水合度

基线时治疗组水合度略低于对照组（提示随机化略有波动，但差异不影响结论）。自第一次注射后28天起，治疗组水合度稳步增加，在所有治疗后时间点均显著超过对照组（P<0.001）。这表明皮内NCHA注射可在单次治疗后一个月内显著改善皮肤水合度，且效果随多次治疗持续积累。

3.3 皮肤弹性

基线弹性两组无差异。治疗后，弹性改善在第63天（末次注射后7天）开始显现显著差异，并在第70天和第84天进一步加强（P<0.05至P<0.001）。末次随访时治疗组弹性较基线增加8.98±13.24，显著优于对照组。弹性改善的延迟性提示HA生物刺激效应需要时间累积，与胶原和弹性蛋白合成的生物学时间窗一致。

图4. 盲法评估者评定的两组不同时间点GAIS（全球美学改善量表）评分分布。治疗组在第28天即有超过60%受试者达到"改善"或"明显改善"；至第84天，仅约10%被评为"无变化"；对照组在所有时间点≥90%被评为无变化。

3.4 全球美学改善量表（GAIS）

第84天盲法评估者认为90.09%治疗组受试者达到"中度改善"或以上，对照组仅9.57%。受试者自评"非常显著改善"率从8.49%（第一次注射后）增至17.45%（最终随访），提示满意度随累积治疗持续提升。

图5. 治疗组典型病例临床对比照片 — 治疗前（左列）vs. 末次注射后7天（右列）。可见皮肤明亮度明显提升、毛孔缩小，面部整体质感改善显著。

图6. 治疗组典型病例临床对比照片 — 治疗前（左列）vs. 末次注射后14天（右列）。除皮肤明亮度和毛孔改善外，眼周细纹明显减少，皮肤弹性与光泽感提升。

3.5 皮肤粗糙度（ASRS）与细纹（AFLS）评分

图7. 两组不同时间点艾尔建皮肤粗糙度量表（ASRS）评分分布。治疗组评分分布在各时间点稳步向0–1分（轻度/无粗糙）转移；对照组分布基本稳定。第84天治疗组ASRS 0–2级约占87%。

图8. 两组不同时间点艾尔建细纹量表（AFLS）评分分布。治疗组细纹评分在三次治疗后呈现显著改善，向0–1分集中，与图6所示的临床照片改善结果相印证。

3.6 安全性

无严重不良事件（SAE）。局部反应（红斑、风团、疼痛）为短暂性，数天内消退。1例男性受试者出现术后面部色素沉着，追问后确认因未严格防晒所致；接受日晒防护和局部美白产品教育后，色素沉着约3个月内消退。实验室检查（血常规、尿常规、肝肾功能）和心电图在整个试验期间均无异常。

4. 讨论

4.1 皮肤水合度：即效且持续

本研究显示，水合度在第一次注射后28天即显著超越对照组，表现出明显的短期剂量依赖效应，在末次治疗后28天达峰。这主要归因于NCHA的强亲水性：每个HA分子可结合约1000倍重量的水分，皮内注射后即刻形成水分储库。

4.2 皮肤弹性：延迟但扎实的生物刺激效应

弹性改善的延迟性（首次注射后28天未出现显著差异，末次注射后7天才显现）提示HA的生物刺激效应需时间积累：

• HA激活 TGF-β/Smad 信号通路，刺激成纤维细胞增殖
• 体外实验证实HA促进成纤维细胞和角质形成细胞分化
• 机械注射器造成的微针刺激（mechanical stimulation）可协同增强胶原和弹性蛋白产生

4.3 主观满意度的累积效应

受试者自评"非常显著改善"率从第一次注射后的8.49%增至最终随访的17.45%，"明显改善"率从22.17%提升至43.87%。大多数患者报告治疗后一周内皮肤水合度、粗糙度、光泽度和眶周细纹有明显改善，与客观数据高度吻合。

4.4 双重作用机制

皮肤粗糙度和细纹评分的改善归因于NCHA的双重机制：

1. 微填充效应（即时）：即刻纠正浅表皱纹和容量缺失
2. 胶原刺激（长期）：通过成纤维细胞激活和细胞外基质合成实现真皮重塑

4.5 临床操作要点

• 疼痛管理：眶周、鼻周、口周和面部轮廓区域可能出现可耐受疼痛；薄皮肤区域（眼睑）和低脂肪区域（额部）建议缩短注射深度
• 防晒教育至关重要：本研究唯一的色素沉着不良事件均与未做防晒有关，强调术后严格光保护1个月的必要性
• 最优方案：三疗程（基线/第28天/第56天），4 mL/次全面部皮内注射

5. 结论

本项多中心RCT证实，全面部皮内注射NCHA（4 mL × 3次，间隔4周）是一种安全、有效的微创面部年轻化方案：

• 显著且持续改善皮肤水合度（即效，3次后达峰）
• 延迟但扎实地改善皮肤弹性（末次注射后7天起显现）
• 第84天 90.09% 受试者达到"中度改善"或更好
• 皮肤粗糙度和细纹均显著改善
• 安全性良好，无严重不良事件，术后严格防晒可避免色素沉着

该研究为中国人群NCHA标准化注射方案提供了目前样本量最大、设计最严谨的多中心循证证据。

参考文献（节选）